那些能獲得諾貝爾獎的科學成就是很難得的，能夠創(chuàng)造數十億美元產值的科學成就更是少見。所以既能獲得諾貝爾獎又值幾十億美元的科學成就自然更加珍貴，人們把這種兩者兼有的科研成果稱為藍月亮，而這種罕見的藍月亮在生物技術產業(yè)就有兩個，而且都出現(xiàn)在上世紀70年代。一種是基因重組技術，利用這種技術將基因植入細胞中可以獲得藥物，其中最有代表性的藥物是治療貧血的EPO，安進公司因為最先研發(fā)出EPO，而成為年產值超過55億美元的生物產業(yè)巨頭。另一個藍月亮的受益者是人類第一個生物技術公司———基因技術公司，這個藍月亮就是單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)，單克隆抗體分子能夠準確找到病變組織后再將其毀滅。單克隆抗體類藥物每年給基因技術公司帶來22億美元的銷售額。
或許，生物技術行業(yè)"盛產"藍月亮。在沉寂了20多年之后，人們又一次在生物技術的地平線上看見了誘人的藍光，第三個藍月亮就要誕生了。它就是正在快速發(fā)展的RNA干預技術，簡稱RNAi。簡單地說，RNAi是細胞的一種自然生理過程，研究人員能夠利用這種技術有選擇地使某些基因失活。RNAi激起科學家們研究熱情的原因主要有兩個方面，第一，它可以縮短人類對人類基因功能的認識時間，從十幾年縮至幾年；第二，科研人員有望利用這種技術獲得使致病基因失活的新型基因藥物，而基因藥物一直是生物技術界追逐的金杯。
大量公開發(fā)表的老鼠試驗和實驗室研究成果表明，基于RNAi技術的藥物有望治療癌癥，丙肝和艾滋病等病毒性疾病，甚至可能用來治療神經系統(tǒng)疾病，該技術可能產生許多銷售額數十億美元的新藥。去年12月，《科學》雜志將RNAi評為2002年十大科技進步之首，麻省理工大學的生物學家、諾貝爾獎獲得者菲利普•夏普認為，RNAi技術將成為十年來甚至幾十年來最重要和激動人心的科學突破。
去年夏普與人合資成立了一家專門從事RNAi藥物研發(fā)的公司：AlnylamPharma?ceuticals，開始了他的第二次創(chuàng)業(yè)之路。他曾于1978年與人共同創(chuàng)立了從事基因重組研究的生物基因（Biogen）公司，現(xiàn)在這家公司的市值已超過了50億美元。除了Al?nylam，還有10余家新成立的公司專門從事RNAi技術的研究，一些制藥業(yè)巨頭如美國雅培制藥有限公司和基因技術公司這樣的生物技術巨頭也開始投入RNAi的研發(fā)，這些公司都想摘到這一藍月亮，究竟誰會是幸運者呢？
RNAi技術的最大難題：
藥物穩(wěn)定性問題
Alnylam公司的首席執(zhí)行官約翰•瑪拉伽諾瑞以前是千年制藥公司的首席執(zhí)行官，他舍棄了以前優(yōu)越的條件，投身從零開始的Alnylam公司，他堅信，RNAi藥物投入使用雖然還需要時間，但它的表現(xiàn)不會讓人失望。
新藥的問世往往需要十幾年時間，而且RNAi研發(fā)人員要想取得大的突破，必須首先解決基因沉默藥物的給藥方式。目前實驗室中用來誘導RNAi的化合物在血液中會被快速分解，即使這一穩(wěn)定性問題得到了解決，研究人員還應該設計出將藥物準確送入特定組織的方式。與另外幾位率先研究RNAi技術的科學家一起競爭諾貝爾獎的洛克菲勒大學的托馬斯•塔什爾教授（也是Alnylam公司的顧問之一）認為，基因沉默藥物的給藥問題短期內不會得到解決。
雖然如此，科學家對RNA干預技術的熱情絲毫不減，遠遠超過反義技術等早期基因調控技術。在塔什爾開啟RNAi后不到兩年時間內，RNAi技術已經作為研究工具用于各個領域。哈佛大學的遺傳學家蓋瑞•若昆最近的研究成果顯示出RNAi技術的無窮力量，他領導的研究小組發(fā)現(xiàn)，利用RNAi技術關閉蠕蟲體內的300個基因，其體內脂肪會大大減少，這300個基因中有許多在人體內同樣存在。該研究小組推斷，可以將這些基因作為藥物靶標，在RNAi藥物問世之前，開發(fā)出能靶向這些基因的傳統(tǒng)藥物，用以治療日益嚴重的肥胖癥，這將是一個很大的市場。
Alnylam公司的另一顧問、加州工學院的教授馬克•大衛(wèi)認為，RNAi技術藥物非常高效，極少量的RNAi誘導劑就能使基因沉默，這意味著，只要使藥物進入目標細胞（而不需進入細胞中的目標基因），就能產生治療效果，這將大大簡化給藥方式。
許多公司宣布它們在開發(fā)血液中穩(wěn)定的RNAi藥物方面已取得巨大進展，Sirna制藥公司表示，其化學家們已經合成了一種抗分解的RNAi化合物，老鼠試驗表明，這種化合物能使促進眼睛中異常血管生長的基因失活，從而有效抑制致使老年人失明的眼斑惡化。因為這一重大發(fā)現(xiàn)，Sirna在今年4月更名為核酶制藥公司（RibozymePharmaceuticals），并在最近募集到4800萬美元的風險投資。
Sirna的首席執(zhí)行官哈夫•若賓認為這個轉變是水到渠成的。許多年來，該公司一直在從事核酶類RNA分子的研究，核酶同樣具有沉默基因的功能。正因為有這樣多的生物學家和生物技術公司數十年如一日地投身RNA研究，干預RNA技術才發(fā)展得如此迅速。事實上，從1961年科學家們就已經知道了在蛋白質合成的過程中，DNA編碼的基因就被轉錄成"信使RNA"。而RNAi只是使某些信使RNA失活，從而阻止某些蛋白質的生成。
小分子干預RNA技術
1995年，康奈爾大學的SuGuo博士用反義RNA阻斷線蟲基因表達的試驗中發(fā)現(xiàn)，反義和正義RNA都阻斷了基因的表達，他們對這個結果百思不得其解。直到1998年，AndrewFire的研究證明，在正義RNA也阻斷了基因表達的試驗中，真正起作用的是雙鏈RNA。這些雙鏈RNA是體外轉錄正義RNA時生成的。這種雙鏈RNA對基因表達的阻斷作用被稱為RNA干預（RNAinterference，RNAi）。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，RNAi現(xiàn)象廣泛存在于線蟲、果蠅、斑馬魚、真菌以及植物等生物體內，這些生物體利用RNAi來抵御病毒的感染，阻斷基因的作用。RNAi能高效特異地阻斷基因的表達，在線蟲、果蠅體內，RNAi能達到基因沉默的效果。在小鼠和人的體外培養(yǎng)細胞中利用RNAi技術也成功阻斷了基因的表達，實現(xiàn)了細胞水平的基因沉默。
但是隨后的研究卻遭到了挫折�？茖W家們在對哺乳動物的研究中發(fā)現(xiàn)，RNAi通常會關閉所有的基因，從而殺死細胞。當時許多科學家們認為，RNAi可能并不會在基因研究和藥物開發(fā)方面發(fā)揮作用。
但是夏普和其他幾位科學家并沒有放棄。2000年，夏普和他的同事發(fā)現(xiàn)，RNAi在發(fā)揮基因沉默劑的作用之前，通常會裂解成小分子片斷。塔什爾隨后分離出了這些活性片斷，并取名為小分子干預RNA或siRNA，2001年4月，塔什爾領導的工作組在《自然》雜志上發(fā)表了一篇論文，文章指出，siRNA在抑制哺乳動物細胞中某些基因的同時，并沒有大面積殺死細胞。
誰將摘得這個藍月亮？
由于塔什爾在文章中給出了一種非常方便的用于實驗室研究的關閉基因方式，科學界對RNAi的研究熱情高漲。這種基因關閉方式的巨大價值在于通過觀察含有被沉默基因的細胞，可以認識這些沉默基因的功能，而對基因功能的認識對獲得基因專利和發(fā)現(xiàn)藥物至關重要。例如，雅培實驗室已經利用RNAi技術識別出促癌基因和蛋白質，這一發(fā)現(xiàn)已經給公司帶來了振奮人心的結果。
夏普、塔什爾和他們的同事在共同組建Alnylam公司的時候，非常容易就找到了資金支持者。由于夏普和塔什爾的出色成就，Alnylam公司在將這些研究成果轉化為治療性應用方面具有獨一無二的優(yōu)勢，但是由于德國的RibopharmaofKulmbach公司是世界上第一個獲得siRNA沉默基因的專利的公司，Sirna也擁有使RNA分子保持穩(wěn)定的重要專利，對這個藍月亮的競爭還是非常激烈的。
隨著競爭的日益激烈，RNAi的研究主要集中在兩個方面。Alnylam公司和Sirna公司主要涉足用化學方法調控siR?NA，以使它們更穩(wěn)定，從而進入細胞；而Intradigm等公司主要研究其它能包裹siRNA的分子。
第一個RNAi產品可能是艾滋病藥物
后者可能優(yōu)先進入臨床，這種方法往往需要病毒作為載體將生成siRNA的基因運送到細胞中，然后這些基因就在細胞內大量生產siRNA，讓目標基因沉默數月。由于病毒載體能引起有害的免疫反應，這種方法比直接注射siRNA具有更大的風險，但它能加速解決艾滋病等疾病的給藥問題。
最近洛杉磯一家生物醫(yī)藥研究所公布了一項重大發(fā)現(xiàn)，用病毒載體給藥可以抑制猴子體內的HIV類病毒。這個研究小組的最后目的是研究一種RNAi藥物，這種藥物既可以關閉幾種HIV基因，也可以使某些促進病毒進入細胞的人體基因沉默。為了降低病毒載體可能的風險，他們從病人體內提取血細胞前體，在體外將載體注入這些細胞中，同時使用高劑量的化療來消滅病人體內發(fā)生病變的免疫細胞。然后將這些處理過的細胞前體重新注入病人體內，重新建立含有HIV沉默基因的免疫系統(tǒng)，最終得到持久的治療效果。
這項技術可能會在3年內進入人體臨床階段。Intradigm和Ribopharma兩家公司宣布，它們也會在3年之內進行RNAi藥物的臨床試驗。
對RNAi藥物的研究熱情將促使RNAi藥物以很快的速度進入臨床試驗階段，雖然生物技術在遭遇一次次希望落空后，很難保證RNAi的美好前景，但畢竟生物技術產業(yè)已經大約25年沒有出現(xiàn)藍月亮了，RNAi技術恰逢此時，必將成為下一個藍月亮。
