1.前言

    “GMP”是英文Good ManufacturingPractice 的縮寫(xiě)，中文的意思是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。建立GMP的宗旨是通過(guò)規(guī)范化的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，最大限度的降低在藥品生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生交叉污染和混淆的危險(xiǎn)性，確保藥品均一性、有效性的生產(chǎn)和控制，從而保證藥品的質(zhì)量[1]。從某種意義上說(shuō)，GMP是全面質(zhì)量管理在藥品生產(chǎn)中的具體化。

    世界最早的藥品GMP于1962年誕生于美國(guó)，歷經(jīng)美國(guó)FDA的數(shù)次修訂和不斷充實(shí)完善后，美國(guó)cGMP（Current Good Manufacturing Practices，動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）已成為GMP領(lǐng)域先進(jìn)技術(shù)水平的代表之一，為全世界用藥安全、有效發(fā)揮出越來(lái)越大的作用。我國(guó)首次頒布法定藥品GMP是在1988年，至今主要經(jīng)歷過(guò)1992年、1998年、2010年三次修訂，仍待進(jìn)一步的完善[2]。在我國(guó)推行藥品GMP工作的二十多年內(nèi)，從引進(jìn)GMP概念到推行GMP認(rèn)證，目前已取得了階段性成果。但是由于我國(guó)GMP起步晚，出現(xiàn)了許多對(duì)GMP生搬硬套的現(xiàn)象，沒(méi)有真正的將GMP涵義貫穿于生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)際中。

    筆者在此將中國(guó)GMP與美國(guó)cGMP規(guī)范進(jìn)行比較分析，旨在找出我國(guó)與世界先進(jìn)生產(chǎn)管理規(guī)范之差距，進(jìn)而提出一些改進(jìn)建議，以激勵(lì)我們?cè)贕MP道路上不斷前進(jìn)。

    2.中美GMP差異分析

    經(jīng)過(guò)查閱最新文獻(xiàn)同時(shí)結(jié)合筆者的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析，總結(jié)得到以下幾方面的差異。

    2.1 內(nèi)容側(cè)重點(diǎn)不同

    盡管?chē)?guó)內(nèi)GMP規(guī)范和美國(guó)cGMP法規(guī)涉及的內(nèi)容大體上一致，都是針對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的三要素（硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)及人員管理規(guī)范），但二者側(cè)重點(diǎn)不同。王愷[3]與單國(guó)旗[4]都對(duì)此做過(guò)系統(tǒng)分析。

    2.1.1 硬件系統(tǒng)

    硬件內(nèi)容包括廠房設(shè)施、沒(méi)備兩部分。美國(guó)cGMP對(duì)硬件要求少，但要求具體、詳細(xì)；我國(guó)GMP對(duì)硬件要求多，具體要求偏少。對(duì)于廠房設(shè)施的要求，美國(guó)cGMP簡(jiǎn)單明了、邏輯清晰，以防止生產(chǎn)污染為中心，對(duì)廠房的設(shè)置、照明、通風(fēng)、管件、污水和廢料的處理、廠房設(shè)施的維護(hù)等都作出了具體要求[4]。對(duì)于設(shè)備的要求，美國(guó)cGMP對(duì)于設(shè)備清潔保養(yǎng)程序規(guī)定了詳細(xì)的最低要求，關(guān)于自動(dòng)化電子設(shè)備的要求較多，另外對(duì)注射用藥品可能用到的過(guò)濾器也作出了嚴(yán)格要求。與之對(duì)比，我國(guó)GMP要求不夠具體，而且沒(méi)有對(duì)于廢棄物排放和廠房維修的要求。

    2.1.2 軟件系統(tǒng)

    美國(guó)cGMP很重視軟件管理，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容及人員要求較多；我國(guó)GMP對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容及人員要求相對(duì)較少。美國(guó)GMP對(duì)未檢驗(yàn)的物料管理、取樣程序、檢驗(yàn)程序、已檢驗(yàn)物料發(fā)放和回收、物料盛放容器，以及標(biāo)簽管理、包裝管理均作了詳細(xì)嚴(yán)格的要求，有關(guān)于藥品有效期的規(guī)定，并且還對(duì)進(jìn)料、設(shè)備鑒別、中間體檢驗(yàn)、生產(chǎn)時(shí)間限制、返工等生產(chǎn)過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)都作了具體要求。我國(guó)GMP規(guī)范側(cè)重于對(duì)質(zhì)量控制部門(mén)及其職責(zé)的要求，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程鮮有實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容，有的是基于文件記錄性質(zhì)的控制，而且對(duì)物料的控制僅提出原則性要求。另外，我國(guó)GMP沒(méi)有關(guān)于藥品有效期的規(guī)定。可見(jiàn)中美GMP規(guī)范的在軟件部分差距較大。

    2.1.3 人員管理規(guī)范

    員工技能水平的高低直接影響制藥企業(yè)藥品質(zhì)量，因此中美GMP都對(duì)從業(yè)人員作了具體要求。從內(nèi)容上看，美國(guó)cGMP沒(méi)有像我國(guó)GMP一樣對(duì)員工的學(xué)歷作出硬性規(guī)定，而是要求員工在經(jīng)過(guò)持續(xù)的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)后保持對(duì)于cGMP規(guī)范的熟悉程度，這樣有利于把規(guī)范要求貫徹到日常工作中。另外，美國(guó)cGMP要求企業(yè)聘用的顧問(wèn)基本都是富有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家。與其對(duì)比，而我國(guó)GMP沒(méi)有涉及“顧問(wèn)”這一角色，對(duì)于相關(guān)負(fù)責(zé)人的學(xué)歷作出硬性規(guī)定。雖然新的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》（2008年1月實(shí)施）中增加了培訓(xùn)項(xiàng)，但并未強(qiáng)調(diào)要求持續(xù)性培訓(xùn)。

    2.2 指導(dǎo)文件的詳細(xì)程度不同

    在美國(guó)cGMP的原則性條款都包含在聯(lián)邦法規(guī)中的CFR210和211部分中，這些條款一般很難變更和增補(bǔ)。因此，F(xiàn)DA以行業(yè)指南的形式發(fā)布了各種不同類(lèi)型醫(yī)藥產(chǎn)品的GMP規(guī)范和具體GMP操作的行業(yè)規(guī)范，如一系列的“Guidance for Industry”文件，這些不斷增補(bǔ)和修訂的文件統(tǒng)稱(chēng)為cGMP指導(dǎo)文件。有些行業(yè)指南是與新藥研發(fā)和藥品注冊(cè)相關(guān)的指導(dǎo)文件，如ICH（Q1～Q10）文件，這些文件中也包含了如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證等與GMP相關(guān)的內(nèi)容，這些文件都是GMP檢查中需要依從的標(biāo)準(zhǔn)。還有一些指導(dǎo)文件屬于供GMP檢查員參考的檢查指南，如：《制劑生產(chǎn)商現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》、《藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查指南》、《清潔驗(yàn)證檢查指南》等。另外，《實(shí)驗(yàn)室檢查指南》是美國(guó)FDA檢查員實(shí)施GMP檢查的依據(jù)，也是藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理主要依從的規(guī)范，比較系統(tǒng)的規(guī)定了實(shí)驗(yàn)室管理的各方面。

    中國(guó)GMP（2010年修訂）的條款過(guò)于簡(jiǎn)單和概括，缺少對(duì)企業(yè)在如何依從GMP原則方面的具體指導(dǎo)和要求[5]。我國(guó)目前還沒(méi)有對(duì)任何特定的GMP操作制訂詳細(xì)的指導(dǎo)文件。很多具體的操作，例如設(shè)備確認(rèn)和驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、無(wú)菌工藝驗(yàn)證等，藥品生產(chǎn)企業(yè)都缺少詳細(xì)的規(guī)范依據(jù)。導(dǎo)致企業(yè)在對(duì)藥品檢驗(yàn)室實(shí)行規(guī)范管理時(shí)“無(wú)據(jù)可依”，藥品監(jiān)管人員檢查時(shí)也頗感“無(wú)章可循”。

    2.3 檢查形式不同

    美國(guó)FDA規(guī)定，藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室至少每?jī)赡杲邮芤淮螌?zhuān)門(mén)的、綜合性的cGMP檢查[6,7]，以保證企業(yè)按照現(xiàn)行GMP標(biāo)準(zhǔn)管理使其處于良好穩(wěn)定的狀態(tài)。為確保實(shí)驗(yàn)室檢查的效果，美國(guó)FDA會(huì)組織具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)和豐富經(jīng)驗(yàn)的藥檢專(zhuān)家實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。美國(guó)GMP中規(guī)定的檢查方式內(nèi)容更為全面細(xì)致，而且關(guān)鍵環(huán)節(jié)重點(diǎn)突出，對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體操作條件、方法及生產(chǎn)驗(yàn)證的結(jié)果非常重視。

    我國(guó)GMP規(guī)范中要求檢查的范圍廣，但關(guān)鍵環(huán)節(jié)不夠突出。并且，藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查缺乏針對(duì)性，檢查深度不夠。沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查要求，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查包含在對(duì)質(zhì)量管理部門(mén)的檢查之中，難以在現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中得到準(zhǔn)確的判定實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行是否合理、提供的報(bào)告是否真實(shí)可靠。

    2.4 實(shí)施的靈活性不同

    美國(guó)cGMP具有一定靈活性，目的是使質(zhì)量管理更切合實(shí)際，更有利于或方便于生產(chǎn)。例如：各種cGMP指南都明確指出，指南不具有法律強(qiáng)制性，只是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)的最新的指導(dǎo)思想，是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的建議和指導(dǎo)，企業(yè)可以采用不同于指南的方法，只要是經(jīng)過(guò)了充分的驗(yàn)證，有數(shù)據(jù)證明自己的方法是正確的就可以采用。甚至連美國(guó)藥典都不具有法律效力。FDA提倡企業(yè)采取新方法和先進(jìn)技術(shù)，如果這些新的方法和技術(shù)被證明優(yōu)于現(xiàn)行GMP標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估、建議和修訂，完善現(xiàn)行的GMP標(biāo)準(zhǔn)。GMP修訂旨在反映FDA所堅(jiān)持的管理規(guī)定與企業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐相一致的理念，同時(shí)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌。而且，為保持美國(guó)GMP理念的先進(jìn)性、制度的時(shí)效性，美國(guó)FDA規(guī)定每3年重新修訂一次GMP[8]。

    但是中國(guó)GMP，原則上要求企業(yè)必須依據(jù)GMP相關(guān)法規(guī)、中國(guó)藥典或法定檢驗(yàn)方法，一般不得有任何改變。

    3.中國(guó)GMP改進(jìn)建議

    為了縮短與美國(guó)cGMP的差距，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)與制藥企業(yè)應(yīng)聯(lián)合起來(lái)，共同努力將我們的藥品推出國(guó)門(mén)走向世界。筆者建議可以從以下幾方面加以改進(jìn)。

    3.1 不斷修訂完善GMP

    縱觀美國(guó)cGMP的發(fā)展史，是一部不斷發(fā)展與完善的進(jìn)步史。既然我國(guó)GMP與美國(guó)cGMP在軟件控制方面的差距最大，我們只有在此方面加大力度，努力完善。隨著管理科學(xué)的發(fā)展、科技的進(jìn)步、質(zhì)量觀念的提升，GMP的理論和技術(shù)也應(yīng)該不斷完善和創(chuàng)新，以滿(mǎn)足動(dòng)態(tài)化的要求。未來(lái)的GMP不能僅僅停留在GMP的條款之上，更加需要注重GMP內(nèi)涵的體現(xiàn)和建設(shè)[9]。只有深刻理解內(nèi)涵，嚴(yán)格把握?qǐng)?zhí)行原則，不斷提高自身生產(chǎn)管理水平，才能應(yīng)對(duì)國(guó)際化的競(jìng)爭(zhēng)。

    3.2 將GMP檢查制度化、規(guī)范化，提高檢查水平

    抓好GMP跟蹤檢查和認(rèn)證后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)日常的監(jiān)管工作，建立GMP全方位動(dòng)態(tài)監(jiān)管機(jī)制，制訂出切實(shí)有效的監(jiān)管辦法，規(guī)定認(rèn)證后的隨機(jī)監(jiān)督抽查、有因檢查、跟蹤檢查內(nèi)容，重點(diǎn)檢查認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)的整改情況和藥品質(zhì)量抽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，提高企業(yè)在日常生產(chǎn)過(guò)程中的安全意識(shí)。

    現(xiàn)階段GMP認(rèn)證體制在GMP認(rèn)證檢查過(guò)程中受到多方面的壓力及多種因素制約。應(yīng)加強(qiáng)GMP檢查員隊(duì)伍建設(shè)，提高檢查員的業(yè)務(wù)素質(zhì)和能力，熟練掌握和運(yùn)用GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品GMP認(rèn)證的公平性和嚴(yán)肅性。同時(shí)，還應(yīng)建立企業(yè)評(píng)價(jià)機(jī)制，開(kāi)展對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督等級(jí)評(píng)價(jià)工作，進(jìn)一步推進(jìn)安全信用體系建設(shè)，強(qiáng)化企業(yè)自律，樹(shù)立誠(chéng)信理念。對(duì)監(jiān)督等級(jí)高、誠(chéng)信度好的企業(yè)可以免于或減少檢查頻次。對(duì)監(jiān)督等級(jí)低，誠(chéng)信度差的企業(yè)實(shí)施全面重點(diǎn)檢查。

    3.3 增強(qiáng)企業(yè)自律意識(shí)

    一個(gè)有效的能夠降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量系統(tǒng)，可以減少監(jiān)管機(jī)構(gòu)每次檢查的時(shí)間和檢查頻率。如果企業(yè)意識(shí)不到規(guī)范生產(chǎn)的重要性，只注意到眼前小利而忽視了企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，則就偏離了GMP的本質(zhì)。實(shí)施GMP管理是一項(xiàng)長(zhǎng)期的任務(wù)，對(duì)企業(yè)的生存和發(fā)展意義重大。企業(yè)應(yīng)明白以規(guī)范保質(zhì)量，以規(guī)范促發(fā)展的含意，應(yīng)以自律為主，建立有效的內(nèi)部監(jiān)督機(jī)制，確保已制定的管理制度、操作文件有效執(zhí)行，主動(dòng)并堅(jiān)持實(shí)施GMP管理。

    3.4 加快新技術(shù)在GMP實(shí)施過(guò)程中的應(yīng)用

    做好GMP認(rèn)證后，制藥企業(yè)軟硬件設(shè)施及管理能力得到了提升。但是如果制藥企業(yè)不大膽嘗試新的生產(chǎn)工藝，就不會(huì)利于新技術(shù)的創(chuàng)新。美國(guó)FDA在其GMP中鼓勵(lì)企業(yè)采用新技術(shù)、新工藝、新材料，促進(jìn)企業(yè)在更高的技術(shù)水平上發(fā)展。我國(guó)GMP的實(shí)施也應(yīng)當(dāng)汲取美國(guó)經(jīng)驗(yàn)，在保證藥品安全有效的基礎(chǔ)上，采取有效措施，大力鼓勵(lì)制藥企業(yè)進(jìn)行有效的技術(shù)創(chuàng)新，以實(shí)現(xiàn)我國(guó)制藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展。新藥產(chǎn)品的研發(fā)是保證藥品生產(chǎn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的一個(gè)重要因素。所以藥企必須加大科技創(chuàng)新力度，只有這樣才能更好的保證企業(yè)的發(fā)展。

    3.5 強(qiáng)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)

    可以借鑒美國(guó)實(shí)行cGMP過(guò)程中實(shí)行的風(fēng)險(xiǎn)管理手段。FDA這樣強(qiáng)大的資源配置，尚且無(wú)法對(duì)藥品和藥品生產(chǎn)過(guò)程的所有方面進(jìn)行同等透徹的檢查，更何況正在起步階段的我們。可以借鑒FDA在監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點(diǎn)，通過(guò)控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)，使該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性降至最低。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者目標(biāo)相關(guān)聯(lián)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)[10]。風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)過(guò)程。尤其對(duì)具有保障人民用藥安全責(zé)任的醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)從藥品研發(fā)開(kāi)始貫穿于藥品生產(chǎn)、銷(xiāo)售周期。在未來(lái)，加強(qiáng)和提高我國(guó)藥品行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)勢(shì)在必行。這一點(diǎn)在我國(guó)新修訂的2010年版GMP中有了很好體現(xiàn)，引入了風(fēng)險(xiǎn)管理。

    3.6 強(qiáng)化監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)，促進(jìn)部門(mén)間協(xié)調(diào)

    隨著我國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，新設(shè)備、新工藝、新材料不斷涌現(xiàn)，不少品種在原有注冊(cè)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)及變更，但是通常監(jiān)管還是會(huì)滯后于生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。這就對(duì)監(jiān)管隊(duì)伍提出了更高的要求，應(yīng)在深入研究的基礎(chǔ)上，本著實(shí)事求是的原則，科學(xué)評(píng)價(jià)不同劑型、不同工藝的風(fēng)險(xiǎn)程度，根據(jù)不同的劑型分級(jí)、分類(lèi)規(guī)范審批程序，妥善地解決這些問(wèn)題。

    GMP認(rèn)證與監(jiān)督抽驗(yàn)等監(jiān)督手段需要協(xié)同，才能將監(jiān)管部門(mén)的職能履行到位。如果認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查某企業(yè)評(píng)定結(jié)論為“通過(guò)”認(rèn)證，但是其產(chǎn)品卻被國(guó)家藥品質(zhì)量公報(bào)上公示抽驗(yàn)不合格，這樣的GMP認(rèn)證結(jié)果應(yīng)該會(huì)遭受質(zhì)疑。GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)該與被檢查企業(yè)的上市藥品質(zhì)量監(jiān)督動(dòng)態(tài)結(jié)果協(xié)同起來(lái)，監(jiān)管部門(mén)的認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)評(píng)定與市場(chǎng)監(jiān)督應(yīng)該具有協(xié)同性、系統(tǒng)性。

    4.結(jié)語(yǔ)

    GMP動(dòng)態(tài)化發(fā)展的科學(xué)技術(shù)不僅體現(xiàn)在充滿(mǎn)活力的文件化的質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)與自我完善中，也體現(xiàn)在對(duì)GMP各要素的過(guò)程方法的科學(xué)運(yùn)用上。因此，動(dòng)態(tài)的更新GMP標(biāo)準(zhǔn)是GMP發(fā)展的必然方向，也是藥品質(zhì)量管理部門(mén)必需去做的一項(xiàng)重要工作。