FDA 檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進(jìn)行檢查， FDA 對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證（ Validation ）非常重視。

    FDA 在對企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗(yàn)證、清潔方法、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗(yàn)以及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證等非常重視。

    FDA 對企業(yè)現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)以下幾個(gè)方面：

    1. 對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視

    其中包括原材料入庫、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗(yàn)及發(fā)放的制度、庫房的倉儲條件。

    2. 原料藥生產(chǎn)工藝

    通常重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。

    3. 驗(yàn)證

    FDA 從 1991 年起決定要對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，凡未進(jìn)行過工藝驗(yàn)證的廠家， FDA 要強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查，對于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)（工藝、設(shè)備、原材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法），應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。

    4. 對生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機(jī)、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)尤為重要。

    5. 供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗(yàn)所需的成本。但是批的劃分一定要能達(dá)到均質(zhì)性，而且要對均質(zhì)性進(jìn)行驗(yàn)證，包括每一桶、每一機(jī)等。

    FDA 對工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)結(jié)果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴(yán)格，每月每季每年要作趨勢分析。

    6. 對原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對制劑藥的要求一樣進(jìn)行嚴(yán)格的控制。

    7. 對生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

    8. FDA 非常重視對生產(chǎn)記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄， FDA 官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的 GMP 管理的水平。

    9. 生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。 FDA 均要求申報(bào)廠家在 DMF 文件中作詳細(xì)的描述。 FDA 官員只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。

    10. 凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制定校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。無論自校或委外校都要保存記錄，并要有資質(zhì)證明。

 
   11. FDA 認(rèn)為在原料廠中化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理最重要。對產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進(jìn)行充分驗(yàn)證，也不能對該工藝的變化進(jìn)行評估，在 DMF 中工廠應(yīng)對此作出敘述。

    12. FDA 對工藝過程控制的要求是過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進(jìn)行。

    13. FDA 要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的規(guī)程及正確的實(shí)施。在 DMF 中對此要加以描述，并提供實(shí)例及數(shù)據(jù)。

    14. FDA 要求所有≥ 0.1% 的雜質(zhì)必須要有確定的名稱和結(jié)構(gòu)。

    15. 雜質(zhì)檢查要求使用二級管矩陣檢測器，要求檢查雜質(zhì)的純度。

    16. 對分析方法的驗(yàn)證特別嚴(yán)格，必須按 ICH Q7A 中規(guī)定的驗(yàn)證方法進(jìn)行驗(yàn)證。在具體檢驗(yàn)樣品時(shí)做 HPLC 方法系統(tǒng)適應(yīng)性必須進(jìn)樣 5 次，測定 RSD 標(biāo)準(zhǔn)。

    17. 要求對微生物超凈工作臺每年重新鑒定一次，按照超凈工作臺的參數(shù)來判定是否符合要求。

    18. 要求對菌種的傳代次數(shù)作出規(guī)定，一般不超過 5 次。

    需要承諾繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)有結(jié)果時(shí)，提交相關(guān)部門。

    按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求任何進(jìn)入美國市場的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對從國外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。

    美國GMP的一個(gè)特點(diǎn)是時(shí)間性和動(dòng)態(tài)性，它強(qiáng)調(diào)是現(xiàn)行的GMP，即cGMP，還有一個(gè)顯著的特點(diǎn)是，生產(chǎn)、質(zhì)控和物流的全過程以及設(shè)施設(shè)備都必須驗(yàn)證。美國GMP還具有可追溯性和說明性，也正因如此，通常認(rèn)為美國的GMP法規(guī)是世界上最為嚴(yán)格的。實(shí)際上，F(xiàn)DA 對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴(yán)格, 但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現(xiàn)場檢查是很嚴(yán)肅, 但并很不挑剔。這正是許多的國內(nèi)廠家通過了FDA批準(zhǔn)的原因。

    FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)工藝順序從進(jìn)廠接收原料到成品包裝出廠的順序來進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA官員的檢查既是全面的又是有重點(diǎn)的，通常對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證（Validation）結(jié)果很重視。FDA認(rèn)為生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是藥品質(zhì)量得以保證的基本條件，凡未經(jīng)驗(yàn)證的工藝，原則上不能進(jìn)行正式生產(chǎn)。對于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外, 生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料的入庫、檢驗(yàn)及發(fā)放、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等都要有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。

    美國FDA的現(xiàn)場檢查嚴(yán)格但不苛刻，只要認(rèn)真準(zhǔn)備，我國的企業(yè)完全有能力通過美國的GMP現(xiàn)場檢查并獲得FDA批準(zhǔn)，從而使自己的產(chǎn)品打入美國市場。當(dāng)然，成功通過FDA的批準(zhǔn)有賴于各方努力，也就是企業(yè)所具備的實(shí)力和扎實(shí)的工作，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的工作程序和質(zhì)量保證體系。

    按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations)的要求，任何進(jìn)入美國市場的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對從國外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每2年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。

    FDA檢查的主要內(nèi)容：

    (1)FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證(Validation)非常重視。

    (2)FDA檢查官對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗(yàn)及發(fā)放的制度。

    (3)原料藥生產(chǎn)工藝范圍極廣，通常FDA官員重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。

    (4)FDA從1991年起決定要對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，凡未進(jìn)行過工藝驗(yàn)證的廠家，F(xiàn)DA要強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查，對于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。

    (5)對生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機(jī)、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)尤為重要。

    (6)供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗(yàn)所需的成本。

    (7)FDA對工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)結(jié)果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴(yán)格。

    (8)對原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對制劑藥的要求一樣進(jìn)行嚴(yán)格的控制。

    (9)對生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

    (10)FDA非常重視對生產(chǎn)記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

    (11)生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA均要求申報(bào)廠家在DMF文件中作詳細(xì)的描述。FDA官員只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。

    (12)凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。

    (13)FDA認(rèn)為在原料藥廠中沒有比化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理更為重要的了。在有些方面，它對原料藥比制劑更為重要。FDA認(rèn)為對產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進(jìn)行充分驗(yàn)證，也不能對該工藝的變化進(jìn)行評估，在DMF中工廠應(yīng)對此作出敘述。

    (14)FDA對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進(jìn)行。

    (15)FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的規(guī)程及正確的實(shí)施。在DMF中對此要加以描述，并提供實(shí)例及數(shù)據(jù)。

    現(xiàn)場檢查的結(jié)論

    FDA 官員對申請企業(yè)進(jìn)行檢查后，在最后一次檢查通報(bào)會上，將存在的問題寫在 483 表（檢查問題清單）中通報(bào)給企業(yè)。當(dāng)然此時(shí) FDA 檢查官會讓企業(yè)相關(guān)人員證實(shí)存在問題的客觀性，企業(yè)如果認(rèn)為 483 表的問題與實(shí)際情況不符合時(shí)可以重新拿出證據(jù)證明駁回或修改；如果企業(yè)不能拿出證明那么就要寫在 483 表中。

    在通報(bào)存在問題的同時(shí)，如果存在的問題不是嚴(yán)重警告，他們也可以當(dāng)場口頭宣布企業(yè)通過檢查；如果是嚴(yán)重警告，他們也會口頭宣布企業(yè)未通過檢查。最終是否通過要以書面報(bào)告為準(zhǔn)。