最著名的抗生素莫過于1929年由Flemming發(fā)現(xiàn)的青霉素（Penicillins）了。當時Flemming正在培養(yǎng)一種能夠引起癤和某些其他類型傳染病的細菌金黃色葡萄球菌。為了用顯微鏡檢查培養(yǎng)結(jié)果，他不得不把培養(yǎng)皿的蓋子拿掉一會兒。一天當他開始工作時，他注意到培養(yǎng)液被一種從空氣中落入的藍綠色霉菌所污染，在霉菌生長周圍的一定距離內(nèi)，細菌群遭到破壞。進一步研究發(fā)現(xiàn)，長有霉菌的清液對許多病原菌都有抑制和殺死作用。這種霉菌后來被鑒定為青霉菌。由青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生物質(zhì)總稱為青霉素。青霉素發(fā)酵液中含有5種以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F和V等），它們的差別僅在于側(cè)鏈R基團的結(jié)構(gòu)不同，其中青霉素G在醫(yī)療中用得最多，它的鈉或鉀鹽為治療革蘭氏陽性菌的首選藥物，對革蘭氏陰性菌也有強大的抑制作用。青霉素的結(jié)構(gòu)通式可表示為
青霉素G的主要來源是生物合成，即發(fā)酵。化學家通過利用化學或生化合成的方法，將青霉素G的R側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成其他基團，而得到了效果更好的類似物，如目前臨床上廣泛使用的氨芐青霉素和羥氨芐青霉素（又名阿莫西林）。藥物化學中將這種在已知藥物（先導(dǎo)化合物）結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上設(shè)計新藥物的方法稱為結(jié)構(gòu)改造。通過結(jié)構(gòu)改造往往能夠得到療效更好的新藥物，因此這一方法被廣泛用于藥物設(shè)計中。像氨芐青霉素和羥氨芐青霉素這樣的抗生素是以天然抗生素為原料，經(jīng)過“加工”（即化學或生化反應(yīng)）而得到的，所以稱為半合成抗生素。自1959年以來，各國報道的半合成青霉素已達上千種。
青霉素在臨床上主要用于治療葡萄球菌傳染癥如腦膜炎、化膿癥、骨髓炎等，溶血性鏈球菌傳染癥如腹膜炎、產(chǎn)褥熱，以及肺炎、淋病、梅毒等。已有的研究認為，青霉素的抗菌作用與抑制細胞壁的合成有關(guān)。細菌的細胞壁是一層堅韌的厚膜，用以抵抗外界的壓力，維持細胞的形狀。細胞壁的里面是細胞膜，膜內(nèi)裹著細胞質(zhì)。細菌的細胞壁主要由多糖組成，也含有蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。革蘭氏陽性菌細胞壁的組成是肽聚糖占細胞壁干重的50％～80％（革蘭氏陰性菌為1％～10％）、磷壁酸質(zhì)、脂蛋白、多糖和蛋白質(zhì)。其中肽聚糖是一種含有乙酰基葡萄糖胺和短肽單元的網(wǎng)狀生物大分子，在它的生物合成中需要一種關(guān)鍵的酶即轉(zhuǎn)肽酶。青霉素作用的部位就是這個轉(zhuǎn)肽酶。現(xiàn)已證明青霉素內(nèi)酞胺環(huán)上的高反應(yīng)性肽鍵受到轉(zhuǎn)肽酶活性部位上絲氨酸殘基的羥基的親核進攻形成了共價鍵，生成青霉噻唑�；�—酶復(fù)合物，從而不可逆的抑制了該酶的催化活性。通過抑制轉(zhuǎn)肽酶，青霉素使細胞壁的合成受到抑制，細菌的抗?jié)B透壓能力降低，引起菌體變形，破裂而死亡。
青霉素的低毒性是由于它能夠高度特異性地抑制轉(zhuǎn)肽酶。還不知道人體內(nèi)哪個酶能識別它這樣的結(jié)構(gòu)。正因為這樣，青霉素并不干擾人體的酶系統(tǒng)。它選擇性地作用于細菌并引起溶菌作用，但幾乎不損害人和動物的細胞，所以青霉素是一類比較理想的抗生素。
青霉素的問世可謂20世紀醫(yī)學發(fā)展中的一個里程碑，使過去曾是致命的疾病得到了有效治療，拯救了數(shù)以千萬計的生命。但是隨著青霉素的大規(guī)模使用，越來越多的細菌對它產(chǎn)生了耐藥性（例如，青霉素G開始使用時，只有8％的葡萄球菌對它有耐藥性，到1962年，耐藥的葡萄球菌增加到70％，其他抗生素也有類似的情況），使一些傳染病又重新開始威脅人類生命。已有研究表明，一些細菌之所以對青霉素產(chǎn)生耐藥性，是由于它們逐漸產(chǎn)生了一種能迅速分解青霉素的酶——β-內(nèi)酰胺酶的緣故。已有足夠的證據(jù)表明，β-內(nèi)酰胺酶的基因早在使用青霉素之前已存在于細菌。目前，化學家針對該酶活性中心部位含有絲氨酸殘基的特點，設(shè)計出與青霉素分子結(jié)構(gòu)相似的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜。青霉烷砜與β-內(nèi)酰胺酶共價結(jié)合后形成失活態(tài)，使該酶變成“死”酶。其過程可表示為
因此，將青霉烷砜與青霉素合并用藥，能增強抗菌活力。