天然自身抗體(natural autoantibody,NAA)是指在沒有任何抗原主動免疫的情況下，正常機體內(nèi)天然產(chǎn)生并存在的免疫球蛋白。歷史上人們對NAA的認識經(jīng)歷了一個復雜而矛盾的過程，從一開始把所有的自身抗體一概看作是"可怕的自身毒素（horror autotoxicus）"，到發(fā)現(xiàn)并證實了NAA在正常人體內(nèi)的存在，目前已逐步認識到NAA具有一系列重要的生物學功能，是機體天然免疫的重要組成部分。作為生理機制的NAA正在引起學術(shù)界的高度關(guān)注，有關(guān)NAA的研究論著數(shù)量也在迅速增多。
NAA具有IgM、IgG和IgA三種同種型，在胚胎及新生兒時期主要為IgM，而成人則絕大部分屬于IgG。NAA的同種型從μ鏈向γ鏈轉(zhuǎn)變的機制尚不清楚，有人推測天然自身反應性B細胞本身可能具有從μ鏈向γ鏈轉(zhuǎn)變的能力，而無需與T細胞進行反應，也有人認為成年個體血清中自身反應性IgG的產(chǎn)生有可能是天然自身反應性B細胞遭遇具有與自身表位相似的外來抗原的結(jié)果。
在與抗原結(jié)合方面，NAA具有多反應性(poly-reactivity)的特點，能夠識別數(shù)種自身或/和外來的抗原。多反應性的存在并不意味著NAA完全缺乏與抗原結(jié)合的特異性，每種自身反應性NAA都具有一套與眾不同的特異性靶抗原。分析NAA的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其互補性決定區(qū)3（CDR3）是決定多反應性的主要部位，如將一多反應性單克隆抗體的重鏈CDR3移植到一個本來是單一反應性的IgG分子上，可以使該IgG獲得多反應活性。
早期的文獻表明NAA與自身抗原的結(jié)合具有低親和力（affinity）和高親合力（avidity）的特點。但近年發(fā)現(xiàn)NAA的親和力變異很大，解離常數(shù)多在10 -5－10 -8 M范圍，有人發(fā)現(xiàn)對IL-1α特異的NAA的解離常數(shù)高達5×10-11M。天然自身抗體并不一定必須具有較高的親和力才能產(chǎn)生有效的免疫應答。低親和力NAA間的網(wǎng)絡性交互反應可以產(chǎn)生新的生物學活性，這些活性源于網(wǎng)絡的綜合效應，而不一定為組成網(wǎng)絡的各獨立成分所具備。
締合性（connectivity）是用來描述抗體可變區(qū)（V區(qū)）與互補的Ig可變區(qū)或淋巴細胞表面受體可變區(qū)之間反應程度的概念。NAA表現(xiàn)出比外來抗原主動免疫所產(chǎn)生的"免疫"抗體更高的締合性。NAA能識別自體血清中Ig的獨特型，可為體液免疫系統(tǒng)提供構(gòu)建V區(qū)介導的強大的網(wǎng)絡潛力。通過與膜表面抗原結(jié)合，NAA可以激活B淋巴細胞，來調(diào)節(jié)整個B細胞的功能狀態(tài)，包括NAA抗體的表達。正常IgG對全部T細胞repertoire的選擇也具有重要潛能。因此，具有締合性的NAA在維持機體自身穩(wěn)定，特別是免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)態(tài)中具有非常重要的作用。
按照B細胞定位及表面標志的不同，可以將其分為傳統(tǒng)的CD5-B細胞（B-2細胞）、腹腔CD5 B細胞（B-1a細胞）和腹腔CD5- B細胞（B-1b細胞），目前多數(shù)學者認為B-1a細胞是產(chǎn)生NAA的主要細胞。人類胚胎期的B細胞repertoire主要表達自身反應性克隆，而此時CD5 B細胞構(gòu)成脾B細胞的50-70%，臍帶血和肝B細胞的90%。但亦有資料顯示CD5- B細胞也可以產(chǎn)生多反應性NAA，而類風濕性關(guān)節(jié)炎和Sjogren's綜合征患者循環(huán)血中CD5 B細胞的數(shù)量增加，這些細胞被證明能夠產(chǎn)生高親和力的病理性自身抗體，所以NAA產(chǎn)生的細胞學基礎尚需要進行更深入的研究加以闡明。
對人類天然自身抗體、外源性抗原誘導產(chǎn)生的單克隆抗體以及與自身免疫性疾病相關(guān)的單克隆抗體三者V區(qū)基因的分析研究，發(fā)現(xiàn)了一些它們各自抗原結(jié)合位點的基因結(jié)構(gòu)特點。大多數(shù)NAA由胚系基因編碼，而且實際上不發(fā)生突變，但編碼NAA的胚系基因具有經(jīng)體細胞突變后編碼病理性自身抗體的潛能。
IgG和IgM天然自身抗體都各自識別一組保守的自身抗原，且保持終生穩(wěn)定。用ELISA方法觀察NAA的抗原特異性，發(fā)現(xiàn)在鼠和人類，NAA可以與許多進化上保守的膜表面抗原、胞漿內(nèi)抗原及循環(huán)血中的抗原成分結(jié)合。NAA還可以與某些病理性自身抗體識別共同的自身抗原，如甲狀腺球蛋白、中性粒細胞胞漿抗原、內(nèi)源性因子（intrinsic factor）、因子Ⅷ（Ⅷ factor）、腎小球基底膜等。
隨著免疫學基礎理論的發(fā)展和研究技術(shù)的進步，一些具有自身反應特性的抗體和免疫活性細胞逐漸被發(fā)現(xiàn)廣泛地存在于正常的個體當中，越來越多的免疫學研究者開始認識到，自身免疫(autoimmunity)作為一種機制，不僅存在于自身免疫性疾病，也存在于正常生理情況，故有"生理性"(physiological)與"病理性"(pathological)之分。這一觀念上的轉(zhuǎn)變，被視為20世紀80年代以來免疫學基礎理論的重大進展之一。
NAA作為"生理性自身免疫"或稱"正常自身免疫"(normal autoimmunity)的重要組成部分，在維護機體免疫狀態(tài)平衡、調(diào)節(jié)生理機能、防御感染、監(jiān)視腫瘤等多方面具有重要的意義。綜合文獻中的報道，NAA的生理功能主要有以下幾個方面：①通過抗原交叉反應的特性識別病原微生物，可作為防御外來感染的第一道防線；②協(xié)助清除衰老或凋亡的細胞，參與生理穩(wěn)定狀態(tài)的調(diào)節(jié)；③參與向T細胞遞呈抗原的作用；④能夠結(jié)合并封閉超抗原、中和炎癥介質(zhì)從而發(fā)揮抗炎活性；⑤對腫瘤的發(fā)生有監(jiān)視作用，可以通過結(jié)合于惡變細胞膜表面抗原而阻抑腫瘤的發(fā)展，或協(xié)助免疫細胞進行識別和殺傷；⑥通過抗獨特型作用中和自發(fā)和少量產(chǎn)生的病理性自身抗體，防止自身免疫病的發(fā)生；⑦通過與T細胞、B細胞表面受體的結(jié)合影響這兩種免疫細胞 repertoire的形成，參與免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定的調(diào)節(jié)。