膽汁酸是以膽固醇為原料在肝臟合成的一類小分子物質(zhì),它們除了幫助脂類物質(zhì)在腸道的消化吸收以外,近年來被認(rèn)為還具有一系列重要的信號因子及代謝調(diào)節(jié)因子的作用,參與能量代謝和炎癥反應(yīng),并與腸道菌相互作用影響消化道疾病的發(fā)生和發(fā)展。2016年我們課題組發(fā)表數(shù)篇研究論著揭示了膽汁酸和腸道菌的失衡對非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌過程中的推動作用。
本篇綜述首先介紹了膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。膽汁酸主要包括膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸等及其甘氨酸和;撬岬慕Y(jié)合型分子。肝細(xì)胞內(nèi),以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸,包括膽酸和鵝脫氧膽酸及甘氨酸和;撬岬慕Y(jié)合型。結(jié)合型膽汁酸排入腸道后先經(jīng)諸如Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium 以及 Listeria 菌的去結(jié)合作用形成游離膽汁酸,再在Clostridium 以及 Eubacterium菌的作用下脫羥基形成次級膽汁酸。
接下來介紹了膽汁酸的幾種重要受體以及與消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。如類法尼醇X受體(FXR)不僅調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn),還參與調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)和肝臟再生。膽汁酸過載會造成肝細(xì)胞損傷激發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生,F(xiàn)XR通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)維持腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡。不同膽汁酸的細(xì)胞毒性不盡相同,疏水性越強(qiáng)的膽汁酸毒性越大,總體來說腸道菌代謝產(chǎn)生的次級膽汁酸疏水性大于初級膽汁酸,早在1940年,次級膽汁酸中的脫氧膽酸(DCA)就被證明具有致癌性。一些肝病的患者表現(xiàn)為腸道菌群紊亂,其中與膽汁酸代謝相關(guān)的菌群如Bacteroides以及Clostridium明顯升高,從而產(chǎn)生大量的次級膽汁酸,造成腸細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷;另外,膽汁酸譜的改變也會影響肝細(xì)胞FXR的活性,進(jìn)一步影響膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn),使膽汁酸在腸細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)淤積。因此,膽汁酸與腸道菌相互影響和作用,共同推動了肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。
除此之外,其他幾個膽汁酸核受體如孕烷 X受體(PXR)、維生素D受體(VDR)、本構(gòu)雄烷受體(CAR),也參與膽汁酸的代謝、解毒及轉(zhuǎn)運(yùn)。G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5,表達(dá)于多種組織的細(xì)胞膜中,膽汁酸通過激活TGR5 信號通路,在調(diào)控能量代謝、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖與凋亡中也具有重要作用。
炎癥是炎性腸病發(fā)展成結(jié)直腸癌的主要促進(jìn)因素,激活腸道FXR可以減少炎癥免疫細(xì)胞浸潤、減少腸上皮的滲透性。許多結(jié)直腸癌患者腸道FXR低表達(dá)。一方面,如果含膽鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)以及7a脫羥基酶(7a dehydroxylase)的菌群過少,所產(chǎn)生的次級膽汁酸如DCA和石膽酸(LCA)不足,會導(dǎo)致腸道細(xì)胞FXR活性降低,腸道炎癥將無法得到有效控制,將加速炎癥的進(jìn)一步發(fā)展和癌化;另一方面,如果含有這兩類膽酸代謝酶的菌群過多,生成大量的具有細(xì)胞毒性的次級膽汁酸尤其是DCA會通過產(chǎn)生活性氧(ROS)造成DNA損傷,促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡和分化,也會促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。此外,腸道中存在兩種與腫瘤發(fā)生相關(guān)的巨噬細(xì)胞M1(促炎) 和M2(抗炎以及免疫抑制),膽汁酸尤其是牛磺酸和甘氨酸結(jié)合型的膽汁酸通過激活兩種細(xì)胞表面的膜受體TGR5可以分別起到促炎和抗炎的作用,而過多的含BSH酶的腸道菌將通過解離結(jié)合型的膽汁酸而改變TGR5介導(dǎo)的促、抗炎活性。所以,膽汁酸和菌群之間的代謝平衡對防止結(jié)直腸癌的發(fā)生至關(guān)重要。
在一些炎性腸病患者的糞便樣本中發(fā)現(xiàn)某些參與膽汁酸代謝的菌如Clostridium spp.明顯減少,伴隨次級膽汁酸水平的顯著降低,硫酸型膽汁酸升高。硫酸型膽汁酸本身是膽汁酸的一種解毒形式,但它的增多弱化了游離型膽汁酸如DCA, CDCA等通過激活FXR所產(chǎn)生的抗炎功能,同時升高的硫酸型膽汁酸反過來抑制具有去硫酸化功能的腸道細(xì)菌,因此造成惡性循環(huán)。
最后本篇綜述提出消化道的炎癥和癌癥發(fā)生可以通過調(diào)節(jié)腸道菌、調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)從而達(dá)到腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡以及修復(fù)FXR信號因子等機(jī)制來有效的控制。目前FXR激動劑如奧貝膽酸和PX-102以及奧貝膽酸聯(lián)合熊去氧膽酸(UDCA)的治療方法已經(jīng)進(jìn)入二期和三期臨床試驗(yàn)階段。TGR5也是未來炎性腸病以及肝病頗有希望的治療靶點(diǎn),但目前并未有臨床試驗(yàn)進(jìn)行。另外,膽汁酸螯合樹脂,膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或激動劑也有望成為未來治療消化道系統(tǒng)疾病的藥物。
隨著宏基因組和代謝組學(xué)等組學(xué)方法的飛速發(fā)展與進(jìn)步,我們正在逐步揭開腸肝軸交互作用及其調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的奧秘。通過調(diào)節(jié)腸道菌群和膽汁酸譜來治療消化系統(tǒng)腫瘤將會是未來消化系統(tǒng)腫瘤研究的一個重要方向。